پنی سیلامین

شرح

پنی سیلامین یک ماده کیلیت ساز است که در درمان بیماری ویلسون استفاده می شود. این دارو همچنین برای کاهش دفع سیستئین در سیستینوریا و معالجه بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید شدید و فعال که به درمان معمولی پاسخ نمی دهند، استفاده می شود.کپسول پنی سیلامین برای تجویز خوراکی حاوی 250 میلی گرم پنی سیلامین است.

موارد تشخيص

پنی سیلامین در درمان بیماری ویلسون، سیستینوریا و در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید شدید و فعال که نتوانسته اند به آزمایش کافی درمان متعارف پاسخ دهند، نشان داده شده است. شواهد موجود نشان می دهد که پنی سیلامین در اسپوندیلیت آنکیلوزان از اهمیت برخوردار نیست.

بیماری ویلسون – بیماری ویلسون (انحطاط کبدی) در افرادی اتفاق می افتد که نقص اتوزوم مغلوب به ارث برده اند که منجر به تجمع مس بیش از نیاز متابولیک می شود. مس اضافی در اندام ها و بافت های مختلفی رسوب می کند و در نهایت اثرات آسیب شناختی در کبد ایجاد می کند، جایی که آسیب به سیروز پس نکروتیک می رسد و در مغز، که انحطاط گسترده است. مس همچنین به عنوان حلقه های مشخص، بدون علامت و قهوه ای طلایی Kayser Fleischer در قرنیه کلیه بیماران با علامت گذاری مغزی و برخی از بیماران که بدون علامت هستند یا فقط علائم کبدی دارند، رسوب می کند. دو گروه از بیماران نیاز به درمان بیماری ویلسون دارند: (1) علامت دار، و (2) بدون علامت که می توان تصور کرد در صورت عدم درمان بیمار، بیماری در آینده پیشرفت می کند. اگر بر اساس سابقه خانوادگی یا فردی یا معاینه بدنی مشکوک باشید، اگر سرولوپلاسمین پروتئین مس پلاسما <20 میلی گرم در دسی لیتر باشد و یا تعیین کمی در نمونه بیوپسی کبد نشان دهنده غلظت غیر طبیعی زیاد مس باشد) بیش از 250 میکروگرم در گرم وزن خشک (یا حلقه های کایزر فلیشر وجود داشته باشد، تشخیص می تواند تایید شود.

درمان دو هدف دارد:

• به حداقل رساندن جذب مس از رژیم غذایی؛
• برای تقویت دفع و تشکیل کمپلکس (به عنوان مثال، سم زدایی) مس بافت اضافی

هدف اول با یک رژیم غذایی روزانه حاصل می شود که بیش از یک یا دو میلی گرم مس نداشته باشد. چنین رژیمی از همه مهم تر، شکلات، آجیل، صدف، قارچ، جگر، ملاس، کلم بروکلی، غلات و مکمل های غذایی غنی شده با مس را باید حذف کند و تا آنجا که ممکن است از غذاهای با محتوای مس کم تشکیل شود. اگر آب آشامیدنی بیمار بیش از 1/0 میلی گرم مس در لیتر داشته باشد، باید از آب مقطر یا آب بدون املاح معدنی استفاده شود. برای هدف دوم، از یک عامل کیلیت ساز مس استفاده می شود. در بیماران علامت دار، این درمان معمولاً باعث بهبود عصبی مشخص، کمرنگ شدن حلقه های کایزر-فلیشر و بهبود تدریجی اختلال عملکرد کبدی و اختلالات روانی می شود. تجربه بالینی تا به امروز نشان می دهد که طول عمر با رژیم غذایی فوق، طولانی تر است. بهبود قابل توجه ممکن است طی یک تا سه ماه اتفاق نیفتد. گاهی اوقات، علائم عصبی در هنگام شروع درمان با پنی سیلامین بدتر می شود. با وجود این، مصرف دارو نباید ترک شود. وقفه موقت با شروع مجدد درمان خطر افزایش واکنش حساسیت را به همراه دارد، اگرچه ممکن است منجر به بهبود بالینی علائم عصبی شود. اگر علائم و نشانه های عصبی به مدت یک ماه پس از شروع درمان با پنی سیلامین بدتر شود، چندین دوره کوتاه درمان با 2،3 – دیمرکاپرول (BAL) در حالی که داروی پنی سیلامین ادامه دارد ، ممکن است در نظر گرفته شود. درمان بیماران بدون علامت بیش از سی سال است که انجام می شود. در صورت ادامه درمان روزانه با پنی سیلامین، علائم و نشانه های بیماری به طور نامحدود پیش گیری می شود.

سیستینوریا – سیستینوریا با دفع بیش از حد ادرار از اسیدهای آمینه دیابازیک، آرژنین، لیزین، اورنیتین و سیستین و دی سولفید مخلوط سیستئین و هموسیستئین مشخص می شود. نقص متابولیکی که منجر به سیستینوریا می شود به عنوان یک صفت اتوزومال و مغلوب به ارث می رسد. متابولیسم اسیدهای آمینه آسیب دیده حداقل توسط دو عامل غیر طبیعی تحت تأثیر قرار می گیرد: (1) نقص جذب دستگاه گوارش و (2) اختلال عملکرد توبولی کلیه. آرژنین، لیزین، اورنیتین و سیستئین مواد محلول هستند که به راحتی دفع می شوند. هیچ آسیب شناسی آشکاری در ارتباط با دفع آنها در مقادیر بیش از حد وجود ندارد. با این وجود سیستین در حد معمول PH ادرار به قدری محلول است که به راحتی دفع نمی شود و بنابراین در دستگاه ادراری متبلور می شودو تشکیل سنگ می دهد. تشکیل سنگ تنها آسیب شناسی شناخته شده در سیستینوریاست. میزان تولید نرمال روزانه سیستین 40 تا 80 میلی گرم است. در سیستینوریا، میزان تولید بسیار زیاد شده و ممکن است از 1 گرم در روز بیشتر شود. با 500 تا 600 میلی گرم در روز، تشکیل سنگ تقریباً قطعی است. وقتی بیش از 300 میلی گرم در روز باشد، درمان تشخیص داده می شود. درمان متداول در جهت رقیق نگه داشتن سیستین ادرار برای جلوگیری از تشکیل سنگ، نگه داشتن ادرار به اندازه کافی قلیایی تا جایی که ممکن است سیستین حل شود، و به حداقل رساندن تولید سیستین توسط رژیم غذایی کم متیونین  (اصلی ترین ماده غذایی پیش ساز سیستین) است. بیماران باید مایعات کافی بنوشند تا وزن مخصوص ادرار کمتر از 1.010 باشد، قلیایی کافی بخورند تا pH ادرار را در  محدوده 7.5 تا 8 نگه دارند و رژیم غذایی کم متیونین را حفظ کنند.  این رژیم غذایی در کودکان در حال رشد توصیه نمی شود و احتمالاً در بارداری به دلیل پروتئین کم آن منع مصرف دارد. هنگامی که این اقدامات برای کنترل تشکیل سنگ مکرر ناکافی باشد، ممکن است از پنی سیلامین به عنوان درمان اضافی استفاده شود و هنگامی که بیماران بستری از پیوستن به درمان معمولی خودداری کنند، پنی سیلامین می تواند جایگزین مفیدی باشد. این ماده قادر است میزان دفع سیستین را در حد طبیعی نگه دارد و در نتیجه مانع تشکیل سنگ و عواقب جدی پیلونفریت و اختلال در عملکرد کلیه شود که در برخی بیماران ایجاد می شود. بارتر و همکارانش فرآیندی را نشان می دهند که در آن پنی سیلامین با سیستین تداخل می کند و پنی سیلامین سیستئین ایجاد می کند.

آرتریت روماتوئید – از آنجا که پنی سیلامین می تواند واکنش های جانبی شدیدی ایجاد کند، استفاده از آن در آرتریت روماتوئید باید فقط به بیمارانی محدود شود که بیماری شدید و فعال دارند و نتوانسته اند به آزمایش کافی درمان معمولی پاسخ دهند. حتی در این صورت، نسبت مزیت به ریسک باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. اقدامات دیگر، مانند استراحت، فیزیوتراپی، سالیسیلات ها و کورتیکواستروئیدها، در صورت تشخیص، باید همراه با پنی سیلامین استفاده شود.

مقدار و نحوه مصرف

در همه بیمارانی که پنی سیلامین دریافت می کنند، مهم است که پنی سیلامین با معده خالی، حداقل یک ساعت قبل از غذا یا دو ساعت بعد از غذا تجویز شود و حداقل یک ساعت با هر غذا یا شیر و داروی دیگر فاصله داشته باشد. از آنجا که پنی سیلامین نیاز به پیریدوکسین را افزایش می دهد، بیماران ممکن است به مکمل روزانه پیریدوکسین نیاز داشته باشند.

بیماری ویلسون – دوز بهینه را می توان با اندازه گیری دفع مس از ادرار و تعیین مس آزاد در سرم تعیین کرد. ادرار باید در ظروف شیشه ای فاقد مس جمع آوری شود و باید قبل و بلافاصله پس از شروع درمان با پنی سیلامین از نظر کمی برای مس تجزیه و تحلیل شود. تعیین دفع مس از طریق ادرار 24 ساعته بیشترین ارزش را در هفته اول درمان با پنی سیلامین دارد. در صورت عدم وجود هیچ گونه واکنش دارویی، دوز بین 75/0 تا 5/1 گرم که منجر به کوپیرورز 24 ساعته اولیه بیش از 2 میلی گرم شود، باید حدود سه ماه ادامه یابد، که در آن زمان مطمئن ترین روش برای نظارت بر درمان نگهداری تعیین مس آزاد در سرم است.

این برابر است با اختلاف بین مس کل تعیین شده از نظر کمی و مس- سرولوپلاسمین. بیماران تحت درمان مناسب معمولاً کمتر از 10 میکروگرم مس آزاد در دسی لیتر سرم دارند. به ندرت لازم است بیش از دوز دو گرم در روز مصرف شود. در صورت عدم تحمل بیمار نسبت به درمان با پنی سیلامین، درمان جایگزین آن هیدروکلراید ترینتین است. در بیمارانی که نمی توانند به میزان 1 گرم در روز در ابتدا تحمل کنند، شروع دوز با 250 میلی گرم در روز و افزایش تدریجی آن به میزان لازم، کنترل دقیق تری بر اثرات دارو می دهد و ممکن است به کاهش بروز واکنش های جانبی کمک کند.

سیستینوریا – توصیه می شود از پنی سیلامین همراه با درمان معمول استفاده شود. با کاهش سیستین ادراری، آن کریستالوریا و تشکیل سنگ را کاهش می دهد. در برخی موارد، گزارش شده است که آن اندازه سنگ های ساخته شده را کاهش می دهد و حتی حل می کند. دوز معمول پنی سیلامین در درمان سیستینوریا 2 گرم در روز برای بزرگسالان است که دامنه آن بین 1 تا 4 گرم در روز است. برای بیماران اطفال، دوز می تواند بر اساس 30 میلی گرم در کیلوگرم در روز باشد. مقدار کل روزانه باید به چهار دوز تقسیم شود. اگر چهار دوز مساوی امکان پذیر نیست، قسمت بیشتری را قبل از خواب بدهید. اگر واکنش های جانبی به کاهش دوز نیاز دارد، حفظ دوز قبل از خواب مهم است.

شروع دوز با 250 میلی گرم در روز و افزایش تدریجی آن تا میزان لازم، کنترل دقیق تری بر اثرات دارو دارد و ممکن است به کاهش بروز واکنش های جانبی کمک کند. علاوه بر مصرف پنی سیلامین، بیماران باید زیاد بنوشند. نوشیدن حدود یک پاینت مایعات هنگام خواب و یک پاینت دیگر در طول شب که ادرار غلیظ تر و بیشتر اسیدی تر نسبت به روز است، بسیار مهم است. هرچه میزان مصرف مایعات بیشتر باشد، دوز مورد نیاز پنی سیلامین نیز کاهش می یابد. مقدار مصرف باید مشخص شود به مقداري كه دفع سيستين را در افرادي كه سابقه سنگ ندارند، به 100-200 ميلي گرم در روز محدود كند و در افرادي كه سنگ سازي و / يا درد داشته اند، كمتر از 100 ميلي گرم در روز باشد. بنابراین، در تعیین دوز، نقص ذاتی لوله، اندازه، سن و سرعت رشد بیمار و رژیم غذایی و آب مصرفی وی باید در نظر گرفته شود. آزمایش استاندارد نیتروپروساید سیانید به عنوان اندازه گیری کیفی دوز مؤثر مفید گزارش شده است. 2 میلی لیتر سیانور سدیم 5 درصد تازه آماده شده را به 5 میلی لیتر از مقدار ادرار بدون پروتئین 24 ساعتi اضافه کنید و بگذارید ده دقیقه بماند. 5 قطره نیتروپروساید سدیم 5 درصد تازه تهیه شده را اضافه کرده و مخلوط کنید. سیستین مخلوط سرخابی را تبدیل می کند.

اگر نتیجه منفی باشد، می توان حدس زد که دفع سیستین کمتر از 100 میلی گرم در گرم کراتینین است. اگرچه پنی سیلامین به ندرت بدون تغییر دفع می شود ، همچنین مخلوط سرخابی را تبدیل خواهد کرد. در صورت وجود هرگونه سؤال در مورد اینکه کدام ماده باعث واکنش شده است، می توان آزمایش کلرید فریک را انجام داد تا تردید از بین برود. 3 درصد کلرید فریک به صورت قطره ای به ادرار اضافه کنید. پنی سیلامین ادرار را فوراً به رنگ آبی کمرنگ در می آورد. سیستین هیچ تغییری در ظاهر ایجاد نمی کند.

آرتریت روماتوئید -قانون اصلی درمان با پنی سیلامین در آرتریت روماتوئید صبر است. شروع پاسخ درمانی به طور معمول به تأخیر می افتد. ممکن است دو یا سه ماه قبل از ذکر اولین شواهد پاسخ بالینی مورد نیاز باشد. هنگامی که درمان با پنی سیلامین به دلیل عوارض جانبی یا دلایل دیگر قطع شده است،
با شروع دوز کم و افزایش آرام، دارو باید با احتیاط مجدداً تجویز شود.

درمان اولیه – رژیم دوز توصیه شده در حال حاضر در آرتریت روماتوئید با یک دوز روزانه 125 میلی گرم یا 250 میلی گرم شروع می شود، که پس از آن در فواصل یک تا سه ماهه، 125 میلی گرم یا 250 میلی گرم در روز افزایش می یابد، همان طور که پاسخ و تحمل بیمار نشان می دهد. اگر بهبود چشمگیر علائم حاصل شود، دوز مربوط به بهبود باید ادامه یابد. اگر بهبودی حاصل نشود و علائم مسمومیت بالقوه جدی بعد از دو تا سه ماه درمان با دوزهای 500 میلی گرم در روز وجود نداشته باشد، افزایش 250 میلی گرم در روز در فواصل دو تا سه ماهه ممکن است تا زمان بهبودی رضایت بخش ادامه یابد. یا علائم سمیت ایجاد شود. اگر بعد از سه تا چهار ماه درمان با 1000 تا 1500 میلی گرم پنی سیلامین در روز هیچ پیشرفت قابل ملاحظه ای مشاهده نشود، ممکن است فرض شود که بیمار به آن پاسخ نمی دهد و پنی سیلامین باید قطع شود.

درمان نگهدارنده – دوز نگهدارنده پنی سیلامین باید فردی باشد و ممکن است در طول دوره درمان به تنظیم نیاز داشته باشد. بسیاری از بیماران به طور رضایت بخشی به دوز مصرفی در محدوده 500-750 میلی گرم در روز پاسخ می دهند. برخی نیاز کمتری دارند. تغییرات در دوزهای نگهداری ممکن است به مدت دو تا سه ماه پس از هر تنظیم دوز، از نظر بالینی یا میزان رسوب گلبول های قرمز منعکس نشود. برخی بیماران بعداً برای دستیابی به حداکثر سرکوب بیماری نیاز به افزایش دوز نگهدارنده دارند. در آن دسته از بیمارانی که پاسخ می دهند، اما پس از شش تا نه ماه اول درمان سرکوب ناقص بیماری خود را نشان می دهند، دوز روزانه پنی سیلامین ممکن است با فواصل سه ماهه 125 میلی گرم یا 250 میلی گرم در روز افزایش یابد. در عمل فعلی استفاده از دوز بیش از 1 گرم در روز غیر معمول است، اما گاهی اوقات تا 1.5 گرم در روز نیز لازم است.

مدیریت تشدیدها -در طی دوره درمان، برخی از بیماران ممکن است به دنبال واکنش خوب اولیه، تشدید فعالیت بیماری را تجربه کنند. این موارد ممکن است خود محدود باشند و در طی دوازده هفته فروکش کنند. این داروها معمولاً با افزودن داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی کنترل می شوند  و فقط اگر بیمار پدیده واقعی \”فرار\” را نشان داده باشد (که با عدم موفقیت برای نمایش فروکش شدن در این دوره مشخص می شود) باید افزایش دوز نگهدارنده به طور معمول در نظر گرفته شود. در بیمار روماتوئید، تمایز پلی آرتارلژی مهاجر به علت پنی سیلامین از تشدید آرتریت روماتوئید بسیار دشوار است. قطع یا کاهش قابل توجه دوز پنی سیلامین تا چند هفته معمولاً تعیین می کند که کدام یک از این فرایندها مسئول ورم مفاصل است.

مدت زمان درمان – مدت زمان مطلوب درمان با پنی سیلامین در آرتریت روماتوئید مشخص نشده است. اگر بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر در بهبودی قرار داشته باشد، می توان به تدریج و به صورت مرحله ای کاهش دوز را با کاهش 125 میلی گرم یا 250 میلی گرم در روز و در فواصل تقریبی سه ماه انجام داد.

درمان دارویی همزمان CUPRIMINE – در بیمارانی که تحت درمان با طلا، داروهای ضد مالاریا یا سیتوتوکسیک، اکسی فنبوتازون یا فنیل بوتازون قرار دارند، نباید استفاده شود. اقدامات دیگر مانند سالیسیلات ها، سایر داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی یا کورتیکواستروئیدهای سیستمیک ممکن است در زمان شروع پنی سیلامین ادامه یابد. پس از شروع بهبود، داروهای ضد درد و ضد التهاب ممکن است به آرامی و با اجازه علائم، قطع شوند. قطع استروئید باید به تدریج انجام شود و ممکن است قبل از حدف کامل استروئیدها، ماه ها درمان با پنی سیلامین مورد نیاز باشد.

فرکانس مصرف – براساس تجربیات بالینی، دوزهای حداکثر 500 میلی گرم در روز را می توان به صورت یک دوز واحد روزانه تجویز کرد. دوزهای بیش از 500 میلی گرم در روز باید در دوزهای تقسیم شده تجویز شود.

موارد منع مصرف

به جز درمان بیماری ویلسون یا بیماران خاص مبتلا به سیستینوریا، استفاده از پنی سیلامین در دوران بارداری منع مصرف دارد. اگرچه مطالعات مربوط به شیر مادر در حیوانات یا انسان ها گزارش نشده است، مادرانی که تحت درمان با پنی سیلامین قرار دارند نباید به نوزادان خود شیر بدهند. بیمارانی که سابقه کم خونی آپلاستیک یا آگرانولوسیتوز مرتبط با پنی سیلامین را دارند، نباید مجدداً از راه پنی سیلامین درمان شوند. به دلیل پتانسیل ایجادآسیب کلیوی ، پنی سیلامین نباید در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید با سابقه یا سایر شواهد مربوط به نارسایی کلیه تجویز شود.

هشدارها

استفاده از پنی سیلامین به علت بیماری های خاصی از جمله کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی، سندرم گودپاستور و میاستنی گراویس با مرگ و میر همراه بوده است. از آنجا که احتمال بروز واکنش های جانبی جدی در خون و کلیه در هر زمان وجود دارد، آنالیز روتین ادرار، شمارش گلبول های سفید و افتراقی، تعیین هموگلوبین و شمارش مستقیم پلاکت ها باید دو بار در هفته همراه با نظارت بر پوست بیمار، غدد لنفاوی و دمای بدن در طی ماه اول درمان، هر دو هفته برای پنج ماه بعدی و ماهانه پس از آن انجام شود. به بیماران باید دستور داده شود که بروز علائم و نشانه های گرانولوسیتوپنی و / یا ترومبوسیتوپنی مانند تب، گلو درد، لرز، کبودی یا خونریزی را به سرعت گزارش دهند. مطالعات آزمایشگاهی فوق باید سریعاً تکرار شود. گزارش شده است که لکوپنی و ترومبوسیتوپنی در حداکثر پنج درصد بیماران در طول درمان با پنی سیلامین رخ می دهد. لکوپنی از سری گرانولوسیتی است و ممکن است با افزایش ائوزینوفیل ها همراه باشد یا نباشد. کاهش تایید شده WBC زیر 3500 / mm3 باعث قطع درمان با پنی سیلامین می شود. ترومبوسیتوپنی ممکن است بر اساس یک ویژگی خاص، با مگاکاریوسیت های کاهش یافته یا غایب در مغز، زمانی که بخشی از کم خونی آپلاستیک است باشد. در موارد دیگر احتمالاً ترومبوسیتوپنی بر اساس سیستم ایمنی بدن است از آنجا که تعداد مگاکاریوسیت ها در مغز گزارش شده است که طبیعی است یا گاهی اوقات افزایش یافته است. ایجاد تعداد پلاکت زیر 100000 / mm3، حتی در صورت عدم خونریزی بالینی، حداقل به توقف موقت درمان با پنی سیلامین نیاز دارد. کاهش تدریجی در تعداد پلاکت یا WBC در سه تعیین متوالی، حتی اگر مقادیر هنوز در محدوده طبیعی باشند، به همین ترتیب حداقل به توقف موقت نیاز دارد.

پروتئینوریا و / یا هماتوریا ممکن است در طول درمان ایجاد شود و ممکن است نشانه های هشدار دهنده گلومرولوپاتی غشایی باشد که می تواند به یک سندرم نفروتیک پیشرفت کند. مشاهده دقیق این بیماران ضروری است. در بعضی از بیماران با ادامه درمان پروتئینوریا از بین می رود. در برخی دیگر، مصرف پنی سیلامین باید قطع شود. هنگامی که بیمار به پروتئینوریا یا هماچوری مبتلا می شود، پزشک باید تشخیص دهد که آیا این نشانه گلومرولوپاتی ناشی از دارو است یا ارتباطی با پنی سیلامین ندارد. بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید که به درجه متوسطی از پروتئینوریا مبتلا می شوند ، ممکن است با احتیاط در درمان با پنی سیلامین ادامه یابد، البته به شرطی که تعیین مقادیر 24 ساعته پروتئین ادرار در فواصل یک تا دو هفته انجام شود. در این شرایط نباید دوز پنی سیلامین افزایش یابد. پروتئینوری بیش از 1 گرم در 24 ساعت یا پروتئینوریایی که به تدریج در حال افزایش است ، یا به قطع دارو یا کاهش در دوز نیاز دارد. در برخی از بیماران گزارش شده است که به دنبال کاهش دوز، پروتئینوریا از بین می رود.

در بیماران آرتریت روماتوئید در صورت ایجاد هماتوریا ناخالص یا هماتوریا میکروسکوپی مداوم، پنی سیلامین باید قطع شود. در بیماران مبتلا به بیماری ویلسون یا سیستینوریا، خطرات ادامه درمان با پنی سیلامین در بیمارانی که ناهنجاری های احتمالی جدی در ادرار دارند، باید با مزایای درمانی مورد انتظار توزین شوند. هنگامی که از پنی سیلامین در سیستینوریا استفاده می شود ، یک عکسبرداری سالانه با اشعه ایکس برای سنگ های کلیوی توصیه می شود. سنگ های سیستین به سرعت و گاهی در طی شش ماه تشکیل می شوند. بعد از قطع پنی سیلامین، ممکن است برای از بین رفتن ناهنجاری های ادراری حداکثر یک سال یا بیشتر مورد نیاز باشد. به دلیل گزارشات نادر کلستاز داخل کبدی و هپاتیت سمی، آزمایش عملکرد کبد هر شش ماه برای مدت زمان درمان توصیه می شود. در بیماری ویلسون ، این موارد هر سه ماه حداقل در اولین سال درمان توصیه می شود. سندرم گود پاستور به ندرت اتفاق افتاده است. ایجاد یافته های غیرطبیعی ادرار همراه با هموپتیزی و نفوذهای ریوی در اشعه ایکس، نیاز به قطع فوری پنی سیلامین دارد. برونشیولیت انسداد به ندرت گزارش شده است. باید به بیمار هشدار داده شود تا علائم فوری ریوی مانند تنگی نفس ناشی از ورزش، سرفه بی دلیل یا خس خس سینه را گزارش کند. مطالعات عملکرد ریوی باید در آن زمان در نظر گرفته شود. شروع علائم عصبی جدید با پنی سیلامین گزارش شده است. گاهی اوقات ، علائم عصبی در هنگام شروع درمان با پنی سیلامین بدتر می شود. سندرم میاستنی گزارش شده است که گاهی اوقات به میاستنی گراویس پیشرفت می کند. پتوز و دوبینی، با ضعف عضلات خارج از چشم، اغلب نشانه های اولیه میاستنی است. در اکثر موارد، علائم میاستنی پس از ترک پنی سیلامین کاهش یافته است. بیشتر اشکال مختلف پمفیگوس در طول درمان با پنی سیلامین رخ داده است. Pemphigus vulgaris و pemphigus foliaceus اغلب به عنوان یک عارضه دیررس در درمان گزارش می شوند. ویژگی های سبوره مانند pemphigus foliaceus ممکن است تشخیص اولیه را پنهان کند. در صورت مشکوک شدن به پمفیگوس، مصرف پنی سیلامین باید قطع شود. درمان شامل دوزهای بالای کورتیکواستروئید به تنهایی یا در بعضی موارد همزمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی است. درمان ممکن است فقط برای چند هفته یا چند ماه لازم باشد، اما ممکن است لازم باشد بیش از یک سال ادامه یابد. پس از ایجاد بیماری ویلسون یا سیستینوریا، درمان با پنی سیلامین، به عنوان یک قاعده، باید به صورت روزانه ادامه یابد. وقفه ها حتی برای چند روز با واکنش های حساسیتی پس از بازگرداندن درمان همراه بوده است.

رده بندی بارداری D

پنی سیلامین در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. نشان داده شده است که پنی سیلامین در موش ها تراتوژنیک است در صورتی که در دوزهای 6 برابر بیشتر از بالاترین دوز توصیه شده برای استفاده در انسان داده شود. نقص اسکلتی، شکاف کام و سمیت جنین (تجزیه مجدد) گزارش شده است. هیچ مطالعه کنترل شده ای در مورد استفاده از پنی سیلامین در زنان باردار وجود ندارد. اگرچه نتایج طبیعی گزارش شده است، مشخصه کوتیکلاکسای مادرزادی و نقص مادرزادی همراه در نوزادانی که از مادرانی که در دوران بارداری با پنی سیلامین درمان دریافت کرده اند، گزارش شده است. پنی سیلامین فقط در زنان دارای باروری باید هنگامی استفاده شود که منافع مورد انتظار بیشتر از خطرات احتمالی باشد. زنان تحت درمان با پنی سیلامین که توانایی باروری دارند باید از این خطر آگاه شوند، توصیه می شود هرگونه از دست رفتن قاعدگی یا سایر علائم حاملگی را به سرعت گزارش دهند و برای تشخیص زود هنگام بارداری دقیق تر پیگیری کنند. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود یا بیمار هنگام مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی برای جنین مطلع شود.

بیماری ویلسون – تجربه گزارش شده نشان می دهد که ادامه درمان با پنی سیلامین در طول بارداری از مادر در برابر عود بیماری ویلسون محافظت می کند و قطع مصرف پنی سیلامین اثرات مخربی بر مادر دارد که در صورت تجویز پنی سیلامین در دوران بارداری به بیماران مبتلا به بیماری ویلسون ، ممکن است کشنده باشد ، توصیه می شود که دوز روزانه به 750 میلی گرم محدود شود. در صورت تشخیص سزارین، دوز روزانه باید به 250 میلی گرم، اما نه کمتر، برای شش هفته آخر بارداری و بعد از عمل تا زمان بهبودی زخم کاهش یابد.

سیستینوریا – در صورت امکان، پنی سیلامین نباید در دوران بارداری به زنان مبتلا به سیستینوریا داده شود. گزارشاتی از زنان مبتلا به سیستینوریا در مورد درمان با پنی سیلامین وجود دارد که نوزادانی را با نقص عمومی در بافت پیوندی به دنیا آوردند که به دنبال جراحی شکم فوت کردند. اگر در این بیماران سنگ تشکیل شود، باید فواید درمان برای مادر در برابر خطر جنین ارزیابی شود.

روماتیسم مفصلی– در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید که باردار هستند نباید پنی سیلامین تجویز شود و باید در بیمارانی که بارداری مشکوک یا تشخیص داده می شود، سریعاً قطع شود. گزارشی وجود دارد که خانمی مبتلا به آرتریت روماتوئید تحت درمان با پنی سیلامین در روز کمتر از یک گرم در طی بارداری (زایمان سزارین) نوزادی مبتلا به عقب ماندگی رشد، صورت صاف با پل بینی پهن، گوش های در محل پایین، گردن کوتاه با چین های پوستی شل، و پوست بدن به طور غیرمعمول شل به دنیا آورد.

موارد احتیاط

بعضی از بیماران ممکن است تب دارویی، یک واکنش تب دار به پنی سیلامین، معمولاً در هفته دوم تا سوم پس از شروع درمان را تجربه کنند. تب دارویی ممکن است گاهی با فوران جلدی ماکولار همراه باشد. در مورد تب دارویی در بیماران مبتلا به بیماری ویلسون یا سیستینوریا ، پنی سیلامین باید به طور موقت قطع شود تا زمانی که واکنش فروکش کند. سپس پنی سیلامین باید با دوز کمی که به تدریج افزایش می یابد تا زمانی که دوز مورد نظر حاصل شود، مجدداً جایگزین شود. درمان استروئیدی سیستمیک در چنین بیمارانی که چندین بار تب دارویی و کهیر در آنها ایجاد می شود، ممکن است لازم باشد و معمولاً مفید است. در مورد تب دارویی در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، از آنجا که سایر روش های درمانی در دسترس است، باید پنی سیلامین قطع شود و یک روش درمانی دیگر نیز امتحان شود، زیرا تجربه نشان می دهد که واکنش تب در درصد بسیار بالایی از بیماران پس از تجویز مجدد پنی سیلامین، عود خواهد کرد.

پوست و غشاهای مخاطی باید برای واکنش های آلرژیک مشاهده شوند. بثورات زودرس و دیررس رخ داده است. بثورات زودرس در طی چند ماه اول درمان رخ می دهد و بیشتر دیده می شود. این معمولاً یک بثورات خارش دار ، اریتماتوی ، ماکولوپاپولار یا موربیلی فرم است و شبیه بثورات آلرژیک است که با داروهای دیگر دیده می شود. بثورات اولیه معمولاً ظرف چند روز پس از قطع پنی سیلامین از بین می روند و به ندرت هنگام شروع مجدد دارو با دوز پایین تر ، عود می کنند. خارش و بثورات اولیه اغلب ممکن است با تجویز همزمان آنتی هیستامین ها کنترل شوند. کمتر معمول است بثورات دیررس، معمولاً پس از شش ماه یا بیشتر از درمان دیده شود و نیاز به قطع پنی سیلامین دارد. معمولاً روی بالا تنه است، همراه با خارش شدید است و معمولاً به درمان موضعی کورتون پاسخ نمی دهد. ممکن است بثورات دیررس پس از قطع پنی سیلامین هفته ها طول بکشد و در صورت شروع مجدد دارو معمولاً عود می کند. ظهور بثورات دارو همراه با تب، آرترالژی، لنفادنوپاتی یا سایر علائم آلرژیک معمولاً به قطع پنی سیلامین نیاز دارد. برخی از بیماران آزمایش آنتی بادی ضد هسته مثبت (ANA) ایجاد می کنند و برخی از اینها ممکن است سندرم لوپوس اریتماتوز شبیه لوپوس ناشی از دارو در ارتباط با سایر داروها را نشان دهند. سندرم شبه لوپوس اریتماتوز با هیپوکامپلمانمی ارتباط ندارد و ممکن است بدون نفروپاتی وجود داشته باشد. ایجاد یک آزمایش ANA مثبت، قطع دارو را الزامی نمی کند. با این حال، پزشک باید از احتمال ایجاد سندرم لوپوس اریتماتوز در آینده هشدار دهد. بعضی از بیماران ممکن است دچار زخم های دهانی شوند که در بعضی موارد به صورت استوماتیت آفتی ظاهر می شود. استوماتیت معمولاً در بهبودی عود می کند اما اغلب با دوز کمتری از بین می رود. اگرچه نادر است، اما بیماری چیلوز، گلوسیت و التهاب لثه نیز گزارش شده است. این ضایعات دهانی غالباً به دوز مربوط هستند و ممکن است از افزایش بیشتر دوز پنی سیلامین جلوگیری کرده و یا نیاز به قطع دارو داشته باشند.

هیپوژئوزیا (کند شدن یا کاهش در احساس چشایی) در برخی از بیماران رخ داده است. این ممکن است دو یا سه ماه یا بیشتر طول بکشد و ممکن است به طور کامل از بین برود. با این حال، با وجود ادامه درمان با پنی سیلامین، معمولاً خود-محدود می شود. چنین اختلال چشایی در بیماران مبتلا به بیماری ویلسون نادر است. از پنی سیلامین در بیمارانی که همزمان با داروهای طلا درمانی، داروهای ضد مالاریا یا سیتوتوکسیک، اکسی فنبوتازون یا فنیل بوتازون دریافت می کنند، نباید استفاده شود زیرا این داروها نیز با واکنش های جانبی جدی مشابه خون و کلیه همراه هستند. بیمارانی که به دلیل یک واکنش سمی عمده قطع درمان با نمک طلا را انجام داده اند ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض جانبی جدی با پنی سیلامین باشند اما لزوما از همان نوع نیستند.

بیمارانی که به پنی سیلین حساسیت دارند از نظر تئوری ممکن است حساسیت متقابل به پنی سیلامین داشته باشند. اکنون که پنی سیلامین به صورت مصنوعی تولید می شود و نه به عنوان محصول تخریب پنی سیلین، احتمال واکنش ناشی از آلودگی پنی سیلامین به مقدار کمی از پنی سیلین از بین رفته است. به بیماران مبتلا به بیماری ویلسون یا سیستینوریا در طی درمان باید 25 میلی گرم در روز پیریدوکسین تجویز شود، زیرا پنی سیلامین نیاز این ویتامین را افزایش می دهد. بیماران همچنین ممکن است از یک داروی مولتی ویتامین بهره مند شوند، اگرچه هیچ شواهدی وجود ندارد که کمبود ویتامین دیگری به جز پیریدوکسین با پنی سیلامین همراه باشد. در بیماری ویلسون ، آماده سازی مولتی ویتامین باید فاقد مس باشد. همچنین به بیماران آرتریت روماتوئید که تغذیه آنها مختل شده است باید روزانه یک مکمل پیریدوکسین به آنها داده شود. مکمل های معدنی نباید تجویز شوند ، زیرا ممکن است پاسخ به پنی سیلامین را مسدود کنند. کمبود آهن ممکن است ایجاد شود، به ویژه در کودکان بیمار و در خانم ها در قاعدگی. در بیماری ویلسون، این ممکن است در نتیجه افزودن اثرات رژیم غذایی کم مس، که احتمالاً آهن کمی نیز دارد، و پنی سیلامین با اثرات از دست دادن خون یا رشد باشد. ر سیستینوریا، رژیم کم متیونین ممکن است به کمبود آهن کمک کند، زیرا لزوما پروتئین کمی دارد. در صورت لزوم، ممکن است آهن در دوره های کوتاه مدت تجویز شود، اما باید مدت زمان دو ساعت بین تجویز پنی سیلامین و آهن سپری شود، زیرا نشان داده شده است آهن مصرف خوراکی باعث کاهش اثرات پنی سیلامین می شود. پنی سیلامین باعث افزایش مقدار کلاژن محلول می شود. در موش صحرایی این امر باعث مهار بهبود طبیعی و همچنین کاهش مقاومت کششی پوست سالم می شود. در مرد این ممکن است دلیل افزایش شکنندگی پوست در مکان هایی باشد که به ویژه تحت فشار یا ضربه قرار می گیرند، مانند شانه ها، آرنج، زانوها، انگشتان پا و باسن. خارج کردن خون ممکن است رخ دهد و ممکن است به صورت نواحی پورپوریک، در صورت شکستگی پوست با خونریزی خارجی و یا به عنوان ویزکول های حاوی خون تیره ظاهر شود.

هیچ یک از این دو نوع پیشرو نیستند. هیچ ارتباط آشکاری با خونریزی در جای دیگری از بدن وجود ندارد و هیچ نقص انعقادی در آن مشاهده نشده است. درمان با پنی سیلامین ممکن است در حضور این ضایعات ادامه یابد. در صورت کاهش دوز، ممکن است عود نکنند. سایر اثرات گزارش شده که احتمالاً به دلیل اثر پنی سیلامین بر روی کلاژن است ، چین و چروک بیش از حد پوست و ایجاد پاپول های کوچک و سفید در محل های رگ زنی و جراحی است. اثرات پنی سیلامین بر روی کلاژن و الاستین توصیه می کند هنگام پیش بینی جراحی، کاهش دوز را تا 250 میلی گرم در روز در نظر بگیرید. جبران مجدد درمان کامل باید تا زمان بهبودی زخم به تأخیر بیفتد.

سرطان زایی ، جهش زایی ، اختلال در باروری

مطالعات طولانی مدت سرطان زایی حیوانات با پنی سیلامین انجام نشده است. گزارشی وجود دارد که پنج تا از ده موش هیبریدی NZB مستعد بیماری خود ایمنی پس از 6 ماه درمان داخل صفاقی با دوز 400 میلی گرم در کیلوگرم پنی سیلامین به مدت 5 روز در هفته، به سرطان خون لنفوسیتی مبتلا شدند. پنی سیلامین به طور مستقیم جهش زایی با سویه S. typhimurium TA92 در آزمایش Ames دارد. جهش زایی توسط بخش 9 زیر سلولی پس از میتوکندری کلیه افزایش می یابد. پنی سیلامین باعث جهش ژنی در سلول های V79 همستر چینی نمی شود. پنی سیلامین باعث تبادل کروماتید خواهر و انحراف کروموزوم در سلول های پستانداران پرورش یافته می شود. هیچ مطالعه ای در مورد اثر پنی سیلامین بر باروری در دسترس نیست. تعداد افراد مسن 65 سال به بالا برای تعیین کافی اینکه آیا آنها پاسخ متفاوتی از افراد جوان دارند بررسی شدند. مرور آزمایشات بالینی گزارش شده با پنی سیلامین در افراد مسن ، خطر بیشتری نسبت به بیماران جوان برای بثورات پوستی و ناهنجاری چشایی را نشان می دهد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید محتاطانه باشد، از کمترین حد دوز شروع می شود، که منعکس کننده فرکانس بیشتر کاهش عملکرد کبدی ، کلیوی یا قلبی ، و بیماری های همراه یا داروهای دیگر است.

شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیمارانی که اختلال عملکرد کلیه دارند ، بیشتر باشد. از آنجا كه احتمالاً كاهش عملكرد كليه در بيماران سالخورده وجود دارد ، بايد در انتخاب دوز دقت شود و نظارت دقيق بر عملكرد كليه توصيه مي شود.

واکنش های نامطلوب

پنی سیلامین دارویی است که با بروز واکنش های ناخوشایند زیاد روبرو است، برخی از آنها بالقوه کشنده هستند. بنابراین، اجباری است که بیماران تحت درمان با پنی سیلامین تحت نظارت دقیق پزشکی در طول دوره مصرف دارو باقی بمانند.

وقایع گزارش شده (٪) برای شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، بر اساس 17 آزمایش بالینی نماینده گزارش شده در منابع (1270 بیمار)، ذکر شده است.

آلرژیک – خارش کل ، بثورات زودرس و دیررس (5٪) ، پمفیگوس (به هشدارها مراجعه کنید) و فوران های دارویی که ممکن است همراه با تب ، آرترالژی یا لنفادنوپاتی باشد رخ داده است. بعضی از بیماران ممکن است سندرم لوپوس اریتماتوی داشته باشند مشابه لوپوس ناشی از دارو که توسط سایر عوامل دارویی تولید می شود. کهیر و درماتیت لایه بردار رخ داده است. تیروئیدیت گزارش شده است. هیپوگلیسمی در ارتباط با آنتی بادی های ضد انسولین گزارش شده است. این واکنش ها بسیار نادر است. بعضی از بیماران ممکن است دچار پلی آرتراژیا مهاجر شوند که اغلب با سینوویت عینی همراه است. دستگاه گوارش – بی اشتهایی ، درد اپی گاستریک ، حالت تهوع ، استفراغ یا اسهال های گاه به گاه ممکن است رخ دهد (17٪).

موارد جداگانه ای از زخم معده فعال شده و همچنین اختلال عملکرد کبدی از جمله نارسایی کبدی و پانکراتیت رخ داده است. کلستاز داخل کبدی و هپاتیت سمی به ندرت گزارش شده است. چند گزارش در مورد افزایش آلکالن فسفاتاز سرم ، دهیدروژناز لاکتیک و آزمایش لخته سازی سفالین مثبت و آزمایشات کدورت تیمول وجود دارد.

بعضی از بیماران ممکن است احساس بی مزه ، کاهش یا از دست دادن کامل درک چشایی (12٪) را گزارش کنند. یا ممکن است دچار زخم های دهانی شود. اگرچه نادر است، اما بیماری چیلوز، گلوسیت و التهاب لثه گزارش شده است. عوارض جانبی دستگاه گوارش معمولاً پس از قطع درمان برگشت پذیر هستند.

هماتولوژی – پنی سیلامین می تواند باعث افسردگی مغز استخوان شود.

لکوپنی (2٪) و ترومبوسیتوپنی (4٪) رخ داده است. مرگ و میر در نتیجه ترومبوسیتوپنی ، آگرانولوسیتوز ، آنمی آپلاستیک و کم خونی سیدروبلاستی گزارش شده است. پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک ، کم خونی همولیتیک ، آپلازی گلبول های قرمز ، مونوسیتوز ، لکوسیتوز ، ائوزینوفیلی و ترومبوسیتوز نیز گزارش شده است.

کلیه – بیمارانی که تحت درمان با پنی سیلامین هستند ممکن است به پروتئینوریا (6٪) و / یا هماتوری مبتلا شوند که در برخی ممکن است به عنوان یک نتیجه از گلومرولوپاتی غشایی پیچیده سیستم ایمنی به توسعه سندرم نفروتیک پیشرفت کند. نارسایی کلیه گزارش شده است. سیستم عصبی مرکزی – وزوز گوش، نوریت بینایی و نوروپاتی حسی و حرکتی محیطی (از جمله پلی رادیکولونوروپاتی، به عنوان مثال، سندرم گیلن باره) گزارش شده است. ضعف عضلانی ممکن است با نوروپاتی های محیطی ایجاد شود یا نشود. اختلالات بینایی و روانی. اختلالات روانی؛ و تحریک و اضطراب گزارش شده است.

عضله عصبی – میاستنی گراویس ؛ دیستونی سایر موارد – واکنش های جانبی که گزارش شده اند به ندرت شامل ترومبوفلبیت، هیپرپیرکسی، ریزش مو یا آلوپسی، لیکن پلان، درماتومیوزیت ؛ هیپرپلازی پستانی ؛ الاستوز پرفورانس سرپیگینوزا ؛ نکرولیز اپیدرمی سمی ؛ آنتودرما (آتروفی ماکولای جلدی) ؛ و سندرم Goodpasture ، یک گلومرولونفریت شدید و در نهایت کشنده همراه با خونریزی داخل آلوئولی است. واسکولیت ، از جمله واسکولیت کلیه کشنده نیز گزارش شده است.

آلوئولیت آلرژیک، برونشیولیت مخرب، پنومونیت بینابینی و فیبروز ریوی در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید شدید گزارش شده است، برخی از آنها پنی سیلامین دریافت می کردند. آسم برونش نیز گزارش شده است. افزایش انعطاف پذیری پوست، چروک شدن بیش از حد پوست و ایجاد پاپول های سفید کوچک در رگ برداری و محل های جراحی و سندرم ناخن زرد گزارش شده است. عمل کیلیت دارو ممکن است باعث افزایش دفع فلزات سنگین دیگر مانند روی ، جیوه و سرب شود.گزارش هایی در رابطه با پنی سیلامین با سرطان خون گزارش شده است. با این حال، شرایط مربوط به این گزارش ها به گونه ای است که رابطه علت و معلولی با دارو مشخص نشده است.